Bolest se javlja rijetko prije 5 godina. Dječaci oboljevaju 2 puta češće od djevojčica. Uzrok nije definisan, a sumnja se na viruse niske virulencije. Mnogo se danas govori i piše da bi EB virus mogao biti upleten u patogenezu oboljenja. Nekad se nađe više oboljelih u familijama.
HB nastaje iz T-zavisnih regija, limfoidnog tkiva, a osnovna histološka karakteristika su Reed-Sternbergove ćelije. Ćelija je porijeklom od antigen-prezentirane ćelije, odnosno od mononuklearnih fagocit-retikularnih ćelija.
Patologija
Postoje 4 histološka tipa HB sa posebnom kliničkom slikom i prognostičkim šansama.
1. Nodularno sklerozirajuća varijanta je najčešća i zauzima oko 50% mladih bolesnika, a 70% adolescenata. Široke trake kolagena dijele oboljele limfne čvorove. Zato što ima kolagena, radiološke promjene u ovim regijama, osobito u medijastinumu, usporeno se vraćaju na normalu i kod bolesnika koji su dobro reagovali na terapiju.
2. HB miješanih ćelija je po čestoći druga varijanta i obuhvata 40% do 50% pacijenata. Karakteristično je nakupljanje limfocita, plazma ćelija, eozinofila, histiocita, malignih ćelija i Reed Stembergovih ćelija. Fokusi nekroze mogu postojati u žarištima. U ove forme HB češće su zahvaćeni ekstramedularni regioni u vrijeme Dg.
Druge dvije varijante su rjeđe (3 i 4). U osnovi HB nastaje skoro uvijek iz limfnih čvorova, a ekstranodularno primarno mjesto učestvuje sa manje od 1 % oboljelih. Širenje je najprije u okolno tkivo, limfne čvorove i putem limfnih sudova. Ovo će biti značajno radi radioterapije.
Primarna mjesta HB, poslije limfnih čovorova su slezina, jetra, kosti i koštana srž.
Za prognozu i plan tretmana trebalo bi odrediti anatomski stadij HB u vrijeme dijagnoze, kao što je prikazano na sljedećoj tabeli.
Ann Arbor sistem stadija HB
| Stadij 1. | § Zahvaćen 1 limfni čvor u regiji ili
§ 1 ekstralimfatični organ odnosno mjesto. |
| Stadij 2.
|
§ Zahvaćena 2 ili više limfnih regiona sa iste strane dijafragme ili
§ lokalna zahvaćenost ekstralimfatičnih organa ili mjesta, plus 1 ili više limfnih čvorova regona sa iste strane dijafragme. |
| Stadij 3.
|
§ Zahvaćeni limfni čvorovi sa obje strane dijafragme
§ Ili kombinacija lokalno ekstranodularnih organa ili mjesta uz zahvaćenost slezine. |
| Stadij 4.
|
§ Difuzna ili diseminirana zahvaćenost jednog ili više ekstralimfatičnih organa ili tkiva, sa ili bez povećanja limfnih čvorova. |
Nekad treba eksplorativna laparotomija kako bi se dokazala proširenost intraabdominalnih organa. Treba odrediti da li su A ili B kategorije, prema prisustvu ili odsustvu respiratornih sistemskih simptoma ( noćno znojenje, povišena temperatura, skorašnji gubitak tjelesne mase više od 10%.)
Kliničke manifestacije
Najčešća prezentacija počinje sa uvećanjem cervikalnih i supraklavikularnih limfnih čvorova, a nekad mogu biti zahvaćene aksilarne i ingvinalne regije.
Čvorovi su čvrsti, neosjetljivi, diskretni pojedinačni ili multipli. Nekad to roditelji ili pacijenti primjete. Fizikalnim pregledom se zapazi da nema odgovarajuće inflamacije kojom bi se mogla objasniti limfadenopatija.
Ako su medijastinalni limfni čvorovi uvećani mogu izazvati kašalj, obično neproduktivan ili simptome trahealne ili bronhalne kompresije-opstrukcije. Nekad se slučajno otkriju sjene na preglednom rendgenskom snimku toraksa napravljenom iz bilo kojih razloga.
U manje djece uvećani medijastinalni limfni čvorovi teško se razlikuju od velikog timusa.
CT i MRI omogućiće razlikovanje lifmnih čvorova od timusa.
Pacijent može imati blage sistemske simptome ili biti bez simptoma u vrijeme dijagnoze. Mogu biti prisutni opšti simptomi: noćno znojenje, neobjašnjiva, lako povišena temperatura, gubitak na težini, letargija, lako zamaranje i slab apetit.
Pruritus nije čest, a ako se javi sam, ne treba sumnjati da je bolesnik u kategoriji B.
Ekstranodularna zahvaćenost je neobična manifestacija u vrijeme dijagnoze, ali se javlja sa progresijom bolesti.
Pluća mogu biti zahvaćena pahuljičastim mrljama na radiološkom snimku, pa kad je proces difuzan, teško se razlikuje od diseminirane fungalne infekcije. Često se sreće povišena temperatura sa tahipneom, ali mogu biti prisutni i znaci plućne insuficijencije. Kad se sumnja na plućnu leziju, trebalo bi napraviti i biopsiju lezije, jer se tim potvrđuje dijagnoza. Onda je to IV faza bolesti (stadij), pa laparotomija neće biti ni potrebna u svrhu dijagnostike.
Lezije jetre će se manifestovati znacima hepatobilijarne opstrukcije, a sa progresijom se razvijaju znaci hepatocelularne bolesti.
Zahvaćenost koštane srži može se manifestovati neutropenijom, anemijom i trombocitopenijom.
Kičmena moždina – Ako je tumorska ekstranodularna masa izvršila presiju na kičmeni kanal, javiće se i znaci kompresije kičmene moždine.
Mogu se pojaviti imunološka oboljenja kao što su: hemolitička anemija, trombocitopenija sa odgovarajućim antitijelima ili nefrotski sindrom.
Celularni imunitet je oštećen kod HB kao posledica same bolesti, ali i tretmana, što treba imati uvijek na umu. Takvi pacijenti nose povećan rizik od infekcija koje se javljaju u pacijenata sa imunosupresijom. Varicella-zoster se javlja, po nekim autorima, u 1/3 bolesnika. Tretira se aciklovirom. Mogu se razviti fungalne infekcije (kandidijaza, kriptokokoza, histioplazmoza) koje mogu poprimiti i sistemski karakter. Naglašava se da splenektomirani pacijenti mogu završiti i letalno zbog sepse sa inkapsuliranim bakterijama (streptokok pneumonije, hemofilus influenze).
Dijagnoza:
Na HB treba posumnjati kad god postoji perzistentna, neobjašnjiva limfadenopatija. Poznato je da HB napada stariju djecu i adolescente, kada su i infekcije cervikalnih limfnih čvorova česte. Pažljivom anamnezom i fizikalnim pregledom, ako ne otkrijemo inflamatorni proces odgovaran za limfadenopatiju, a čvorovi perzistiraju, biopsija limfnog čvora je opravdana. U nekom procentu bolesnika sa skorašnjom anamnezom za preboljelu infektivnu mononukleozu, kad limfni čvorovi perzistiraju bez regresije, također treba uraditi biopsiju.
Prije biopsije cervikalnog čvora, treba uraditi pregledni snimak pluća kako bi se isključile tumorske mase u medijastinumu.
Broj krvnih elemenata nema neku posebnu važnost, ali se mogu naći promjene u bijeloj lozi, uključujući neutrofile, limfopenije, a kadkad eozinofilije i monocitoze. Anemija i trombocitopenija se češće viđaju u bolesnika sa već diseminiranom formom oboljenja. Reaktanti akutne faze upale (SE, Cu, feritin, CRP) mogu biti povišeni i često se traže, mada su to samo nespecifični markeri aktivnosti bolesti.
Kad se došlo do dijagnoze, slijedeći napor treba učiniti da se odredi stadij, odnosno raširenost bolesti. Treba napraviti i CT toraksa, poslije RTG-a pluća. Kod CT pregleda treba procijeniti pluća i perikard jer će to imati uticaja na prognozu. Mnogi autori naglašavaju da funkcionalni testovi za jetru nisu realni indikatori oboljenja jetre, kao što i veličina slezine slabo korelira sa stepenom zahvaćenosti slezine. Generalno gledano, limfografija je dobra metoda za dokazivanje limfnih nodula ispod L2 pršljena, ali limfni čvorovi zahvaćeni iznad ove linijene nekada ne budu ispunjeni kontrastom, pa se zato ta procedura ne radi često kod djece. CT ili MRI abdomena će prikazati uvećane nodule, ali ne i prirodu procesa. Zato će nekad biti indicirana laparotomija, kako bi se dokazala sigurna prisutnost ili odsutnost bolesti infradijafragmalno.
Kad se već napravi laparotomija, slezina se može odstraniti, napraviti biopsija jetre, ali obavezno treba uzeti uzorak limfnih čvorova iz bilo koje regije trbuha. Ako se planira radioterapija u regiji pelvisa, kod djevojčica bi trebalo ovarije odmaći iz polja zračenja (uvući iza uterusa ili na drugi način zakloniti). Može se uraditi biopsija koštane srži kako bi se odredila zahvaćenost koštane srži. U oko 1/3 oboljele djece stadij bolesti se određuje prema kliničkom nalazu, a revidira se kad bude gotov patohistološki nalaz.
Tretman:
Radioterapija i hemoterapija su jako efektne metode u liječenju HB. Većina pacijenata ima šansu za dugoročnu kontrolu bolesti ili izliječenje. Cilj tretmana je izliječenje i što manje oštećenje (što manje toksičnih incidenata).
Pacijenti sa lokaliziranim formama (l ili IIA stadij) doživjeće puni rast, a to će se postići samo standardnim zračenjem polja sa dozom od 3,500-4,000 rada, a što je i terapija izbora. Preko 50% takvih pacijenata će doživjeti recidiv bolesti i onda će biti kombinirana terapija (hemoterapija).
Od hemoterapeutika mogu doći u obzir: nitrogen mustard, vinkristin (Onkovin), prokarbazin, pronizon, Adriamicin, Bleomicin i Vinblastin. Ovakva terapija može dovesti do dugotrajnog odsustva HB, pa i kod uznapredovalih kazusa.
Terapija treba da je konzistentna sa 6 ciklusa, u trajanju od 6 mjeseci, a potom se nastavlja sa malim dozama radijacije (2,000-2,500 rada) onih površina koje su bile zahvaćene. Danas se uzima da su mnoga pitanja još otvorena kao što su: Da li bolesnika u početku tretirati i hemoterapijom? S kolikim dozama zračiti? Kako toksičnost utiče na rast djeteta?
Prognoza:
Sa opisanom terapijom, u 90% pacijenata sa HB, postigne se kompletna inicijalna remisija.
Prolongirana remisija ili izliječenje zavisi od primarnog stanja u vrijeme dijagnoze. Većina pacijenata iz I i II stadija biće izliječena, a nažalost, samo oko 50% onih iz III i IV stadija, ako se tretiraju intenzivnom hemoterapijom.
Kod zračenja gornjih djelova tijela može doći do restrikcije plućnih funkcija (plućnog kapaciteta), oštećenja funkcija srca i znakova hipertireoze. U mlađe djece može nastati zastoj u rastu, usporiti rast kičmenog stuba, klavikula i grudnog pupoljka u djevojčica. Standardne doze rijetko imaju efekta na rast. Zračenje ovarija može dovesti do steriliteta i prijevremene menopauze ili obojega.
Sa hemoterapijom može doći do plućnih i kardijalnih oštećenja zbog toksičnosti (Bleomicin-pluća, a Doxarubicin-srce). Neki od ovih lijekova mogu oštetiti i funkciju testisa.
Oko 1-2% pacijenata kojima je urađena splenektomija sa laparotomijom, razvija se sepsa sa steptokoknom pneumonijom ili hemofilus influenze. Tim pacijentima se preporučuje pneumokokna vakcina iza laparotomije i dugo profilaktično davanje penicilina. Isto tako mogu nastati adhezije u pacijenata sa laparotomijom, osobito u kojih je poslije zračen trbuh. Sekundarna maligna oboljenja (akutna leukemija) u bolesnika koji su primali hemoterapiju, javlja se sa incidencom oko 0,5% godišnje.
